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　　孕婦發(fā)生膽汁淤積時(shí)，由于自覺(jué)癥狀常不嚴(yán)重，治療方法也較局限，因而早期通常不會(huì)積極干預(yù)。而我國(guó)學(xué)者近日發(fā)表在美國(guó)著名期刊《自由基生物與醫(yī)學(xué)》雜志上的文章提示，早期干預(yù)和孕期監(jiān)測(cè)膽酸值非常必要。

　　新生兒嚴(yán)重呼吸衰竭是新生兒死亡最常見(jiàn)的疾病之一。在引起新生兒呼吸衰竭的眾多原因中，膽酸誘導(dǎo)的新生兒肺損傷近年來(lái)逐漸成為新生兒科醫(yī)師不可忽視的臨床問(wèn)題。

　　臨床觀察 新生兒肺損傷特征明顯

　　膽酸誘導(dǎo)的新生兒肺損傷主要發(fā)生于母親為中重度妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征的新生兒，與其他誘因所導(dǎo)致的新生兒急性肺損傷具有一些類似的病理生理及臨床特征。

　　國(guó)內(nèi)外同行自2008年開(kāi)始，陸續(xù)報(bào)道了孕婦患妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征可增加新生兒肺損傷發(fā)病率這一臨床現(xiàn)象。臨床上，我們也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母親患有妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征時(shí)，孕婦血中膽酸水平明顯增高，羊水及胎兒血中膽酸亦相應(yīng)升高，孕婦血清及羊水膽酸是新生兒肺損傷的高危因素之一。

　　同時(shí)我們注意到，膽酸誘導(dǎo)的新生兒肺損傷也有其特點(diǎn)。盡管其與早產(chǎn)兒因分泌肺表面活性物質(zhì)不足而導(dǎo)致的新生兒呼吸窘迫綜合征在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸方面有相似之處，但膽酸誘導(dǎo)的新生兒肺損傷既可發(fā)生在早產(chǎn)兒，亦可發(fā)生于足月兒；呼吸衰竭的程度更重，全身炎癥反應(yīng)更明顯；肺表面活性物質(zhì)替代治療效果相對(duì)較差等。

　　研究假設(shè) 膽酸誘導(dǎo)了新生兒肺損傷

　　雖然膽酸誘導(dǎo)新生兒肺損傷這一現(xiàn)象真真切切地存在，但其發(fā)病機(jī)制卻是個(gè)謎。如果找到其發(fā)病的分子機(jī)制，應(yīng)該可以幫助臨床防治新生兒呼吸衰竭，提高新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的搶救成功率。因此，我們以此為切入點(diǎn)做了進(jìn)一步研究。

　　在仔細(xì)分析妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征相關(guān)新生兒肺損傷的臨床特征后，課題組提出了膽酸可能通過(guò)誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡、減少肺表面活性物質(zhì)的分泌而導(dǎo)致新生兒呼吸窘迫綜合征的科學(xué)假設(shè)。

　　肺泡主要由Ⅰ型和Ⅱ型上皮細(xì)胞構(gòu)成，Ⅱ型上皮細(xì)胞是合成肺泡表面活性物質(zhì)的主要場(chǎng)所，并可將肺表面活性物質(zhì)儲(chǔ)存于板層小體，釋放進(jìn)入肺泡腔，發(fā)揮維持肺泡表面張力的生理作用。

　　研究中，我們首先體外培養(yǎng)了大鼠的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，隨后在體外觀察膽酸的主要成分之一甘氨鵝脫氧膽酸對(duì)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的毒性作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甘氨鵝脫氧膽酸在稍高于妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征患者平均血清濃度200μm時(shí)，可誘導(dǎo)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞發(fā)生依賴于caspase系統(tǒng)的細(xì)胞凋亡；而繼續(xù)增高濃度，達(dá)到重癥肝內(nèi)膽汁淤積綜合征患者血清濃度1000μm時(shí)，甘氨鵝脫氧膽酸可以直接誘導(dǎo)細(xì)胞壞死，細(xì)胞壞死相關(guān)的乳酸脫氫酶、ATP等顯著增加，壞死細(xì)胞數(shù)量也明顯增加。

　　科研提示 早期積極干預(yù)非常必要

　　上述試驗(yàn)結(jié)果證明，膽酸濃度升高后可對(duì)胎肺產(chǎn)生較嚴(yán)重的毒性作用，直接誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死，從而造成肺泡上皮細(xì)胞數(shù)量減少和功能喪失。通過(guò)研究，我們確認(rèn)膽酸對(duì)于肺功能的損傷作用，檢測(cè)了膽酸處理后的肺泡上皮細(xì)胞分泌肺表面活性物質(zhì)的能力，發(fā)現(xiàn)肺表面活性物質(zhì)的濃度顯著減少，說(shuō)明膽酸可顯著損傷新生兒肺的結(jié)構(gòu)和功能。

　　反觀臨床，通常孕婦發(fā)生膽汁淤積時(shí)，對(duì)孕婦的影響一般不大，患者自覺(jué)癥狀常不嚴(yán)重，治療方法也較局限。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，膽汁淤積只是影響胎兒的心肺功能，或者引起早產(chǎn)，因此一些學(xué)者并不主張?jiān)缙诜e極干預(yù)。我們的研究結(jié)果則提示，早期干預(yù)和孕期監(jiān)測(cè)膽酸值非常必要。

　　在研究的基礎(chǔ)上，我們認(rèn)為，目前的治療手段(機(jī)械通氣以及肺表面活性物質(zhì)替代治療)對(duì)于膽酸引起的新生兒肺損傷有一定效果，但仍不能從根本上治療重癥患者。今后還應(yīng)進(jìn)一步研究，以明確細(xì)胞死亡與嚴(yán)重致死性急性呼吸窘迫綜合征之間的聯(lián)系，在臨床上應(yīng)考慮細(xì)胞治療(如干細(xì)胞)或一氧化氮吸入(抗凋亡作用)在新生兒急性肺損傷中的應(yīng)用。(鄒爭(zhēng)春整理)

　　第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院兒科副主任 胡章雪

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