修美樂跌落“藥王”寶座背后，跨國藥企如何應(yīng)對“專利懸崖”？
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21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者韓利明 上海報道新舊世紀(jì)交替之際，雅培以69億美元收購年銷售額為25億歐元的Knoll，將Meridia（西布曲明）和甲狀腺藥物Synthroid等產(chǎn)品整合到自身產(chǎn)品矩陣中。雅培或許未曾預(yù)料到，一同收入的“D2E7”日后會雄霸全球“藥王”寶座十多年?！癉2E7”更為人熟知的名字是“修美樂”，即阿達(dá)木單抗。2002年底，修美樂獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。上市首年即成功進入近40個國家銷售。2013年，雅培分拆其新藥和品牌藥業(yè)務(wù)成立艾伯維（AbbVie）。自此，艾伯維與修美樂實現(xiàn)捆綁。20年間，修美樂創(chuàng)造了超過2000億美元的收入，助推著艾伯維成長為全球藥企巨頭。但隨著關(guān)鍵專利到期和生物類似藥上市，修美樂在2023年交出了“藥王”桂冠，由默沙東的PD-1帕博利珠單抗（K藥）接任。想要問鼎“藥王”寶座很難，想要坐穩(wěn)更難。每個暢銷新藥的背后，是強敵環(huán)伺的嚴(yán)苛環(huán)境。一旦過了新藥的專利保護期，銷售額、價格“斷崖式”下滑基本已是常態(tài)。以輝瑞的血脂調(diào)節(jié)劑阿托伐他汀鈣（立普妥）為例，在2011年核心專利過期后，2012年銷售額直接腰斬，從95.77億美元降至39.49億美元，跌幅接近59%。申萬宏源研報顯示，在2022年至2027年間，預(yù)計每年至少有130種藥物將失去其在全球主要市場的獨占權(quán)。其中的每種藥物都有可能被仿制。在美國，大量小分子藥物和生物制品專利將到期并失去市場獨占權(quán)，其中小分子藥物獨占權(quán)到期將在2024年迎來首個高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。“對于大型跨國藥企而言，核心專利到期也就意味著創(chuàng)新周期的結(jié)束。在專利期內(nèi)，藥企必須收回創(chuàng)新成本并尋找新的業(yè)務(wù)增長點，同時為新藥研發(fā)準(zhǔn)備資金?！庇腥谭治鰩熛?1世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，“創(chuàng)新研發(fā)成本高昂，通過并購、許可授權(quán)的外源創(chuàng)新和內(nèi)部研發(fā)具有同等重要的意義。”暢銷藥物“養(yǎng)成記”約30年前，英國劍橋抗體技術(shù)公司(CAT)協(xié)同多家學(xué)術(shù)研究機構(gòu)，找到了針對TNF-α（腫瘤壞死因子α）抗原的全人源化單抗抗體，將其命名為“D2E7”，由德國巴斯夫生物研究公司(BASF)旗下醫(yī)藥公司Knoll負(fù)責(zé)前期的大部分臨床前和臨床研發(fā)工作。將Knoll納入麾下后，雅培重點投入了“D2E7”的臨床后期開發(fā)。當(dāng)時看來，這是一筆勝算不強的豪賭。1998年和1999年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了兩款單抗藥物上市，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，分別是強生子公司Centocor開發(fā)的Remicade（英夫利昔單抗），以及由安進（Amgen）跟輝瑞（Pfize）聯(lián)合研制的Enbrel（依那西普）。其中，英夫利昔單抗的抗體來源，75%取自人類，25%取自小鼠經(jīng)過基因編輯實現(xiàn)人源化，屬于人鼠嵌合單抗；依那西普則是通過DNA重組技術(shù)得到的TNF受體-IgG融合蛋白。兩款產(chǎn)品銷量一般，且有數(shù)據(jù)顯示該類藥物對應(yīng)的市場規(guī)模不足20億美元。所以市場對修美樂的未來預(yù)期并不高。2002年，修美樂完成了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的3期臨床試驗。公開資料稱美林證券的分析師悲觀預(yù)期修美樂在2010年的銷售額僅為3100萬英鎊，荷蘭銀行分析師為修美樂給出的2007年銷售額預(yù)測值也只有3.9億美元。而作為首個全人源化的TNF單抗藥物，修美樂的銷售表現(xiàn)遠(yuǎn)超眾多分析師的預(yù)期。2005年銷售額就達(dá)到14億美元。隨著適應(yīng)癥不斷增多，修美樂在2014年被IMS評為全球最暢銷藥品，并在2021年突破200億美元的銷售大關(guān)，當(dāng)時累計銷售額已超1700億美元。目前，修美樂已獲批包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等在內(nèi)的十多項適應(yīng)癥，在全球超過96個國家或地區(qū)銷售，并因銷售強勁，連續(xù)多年位居全球最暢銷藥物榜單首位。被“圍獵”的修美樂對于原研藥企來說，專利懸崖一直是藥物生命周期中面臨的一大難題，也是各大藥企難以邁過的一道坎。修美樂也無法幸免。為了守護修美樂的“藥王”地位，艾伯維做出了一系列努力，從化合物、制劑、制備工藝、適應(yīng)癥等多個方面，為修美樂提交了超200項專利。修美樂在美國的專利原計劃于2016年到期，為將生物類似藥的上市時間往后延遲，艾伯維通過談判、訴訟等方式，先后與安進、默沙東、山德士等公司達(dá)成和解，將修美樂生物類似藥進入美國延期至2023年。2023年開年，修美樂就在美國市場迎來了第一個生物類似藥，即安進的Amjevita。根據(jù)相關(guān)報道，修美樂在美國的定價每月約為6922美元，安進提供兩種不同的價格方案，一種比修美樂的標(biāo)價低55%，另一種為折扣5%。2023年，安進Amjevita實現(xiàn)6.26億美元的銷售收入。此外，勃林格殷格翰、山德士、歐加隆、輝瑞、邁蘭、Coherus、費森尤斯卡比等相繼推出修美樂生物類似藥。在生物類似藥的涌入下，修美樂最終在連續(xù)11年問鼎“藥王”后，跌落神壇。2023年，修美樂銷售收入144.04億美元，下滑32.2%。分地區(qū)來看，營收的下滑主要來自美國市場，下降了34.7%至121.6億美元；國際市場也持續(xù)下降14.3%至22.44億美元。市場對修美樂的“圍剿”仍在繼續(xù)。2024年1月，美國PBM（藥品福利管理）巨頭CVS宣布，4月1日起將藥王修美樂從部分藥品優(yōu)先目錄中剔除，但到年底前仍將保留修美樂在部分藥品目錄中。取而代之的，是多款修美樂的生物類似藥。事實上，修美樂在中國市場的專利更早之前已到期。2019年12月，百奧泰的格樂立（阿達(dá)木單抗注射液）率先在國內(nèi)獲批上市。隨后，復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、神州細(xì)胞、君實生物等多家生物類似藥上市。弗若斯特沙利文報告顯示，中國阿達(dá)木單抗生物類似藥市場在2023年增至47億元，2030年將達(dá)到115億元。而阿達(dá)木單抗也為國內(nèi)藥企帶來了較為亮眼的收益。其中，百奧泰在2021年實現(xiàn)扭虧，業(yè)績上漲的主要原因之一是格樂立銷售額增長。2023年，百奧泰在年報中表示格樂立銷售額較上年同期穩(wěn)步提升。尋找“繼任者”生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品?！吧镏苿┙Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，生產(chǎn)過程更需精準(zhǔn)控制，對制劑穩(wěn)定性控制要求更高，很多重磅原研藥被取代的難度是比較高的?！鄙鲜鋈谭治鰩煴硎?。即使2023年已有多家仿制藥推出各種生物類似藥，但生物類似藥對修美樂市場份額的侵蝕速度并沒有想象中快。根據(jù)三星Bioepis生物類似藥的報告數(shù)據(jù)，自2023年7月多款生物類似藥推出以來，修美樂的市場份額下降2%。但隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以原研生物藥為基礎(chǔ)開發(fā)的生物類似藥進入發(fā)展快車道，跨國原研藥企不得不重視懸在頭上的達(dá)摩克利斯之劍。以新登頂“藥王”寶座的K藥為例，其在2023年實現(xiàn)營收250.11億美元，同比增長19%。榮耀背后，K藥的關(guān)鍵專利將在2028年到期，生物類似藥來勢洶洶。今年3月15日，安進注冊了K藥生物類似藥的三期臨床試驗；去年12月，山德士登記了一項K藥生物類似藥與K藥的頭對頭臨床試驗。此外，百奧泰、齊魯制藥等國內(nèi)企業(yè)也步步緊逼。而作為公認(rèn)的自免巨頭，早在修美樂的生命周期進入“下行階段”之前，艾伯維已積極布局重磅產(chǎn)品接力。2016年，艾伯維以5.95億美元首付款從勃林格殷格翰手中獲得Skyrizi（利生奇珠單抗）的全球商業(yè)化權(quán)利；隨后自研的JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼）于2019年8月獲批上市。Skyrizi和Rinvoq的強勢表現(xiàn)，在一定程度上也降低了修美樂規(guī)?？s窄帶來的影響。2023年，利生奇珠單抗實現(xiàn)銷售額77.63億美元，烏帕替尼為39.69億美元，均達(dá)到超過50%的增速，合計拿下了超117億美元的收入。2023年以來，艾伯維也在積極調(diào)整布局，以期押注下一個增長點。2023年11月，艾伯維以101億美元將ImmunoGen收入麾下，獲得了其核心資產(chǎn)索米妥昔單抗。補充管線的同時，艾伯維也在剔除一些研發(fā)項目，包括加科思的SHP2抑制劑JAB-3068和JAB-3312、天境生物的CD47單抗來佐利單抗等。不可回避的創(chuàng)新?lián)蘒QVIA報告，2023年全球藥品支出約1.6萬億美元，2019年至2023年復(fù)合增速為6%。2024年至2028年預(yù)計將以6.6%的增長率增長，預(yù)計到2028年全球藥品支出將達(dá)到約2.2萬億美元，驅(qū)動支出上漲的因素包括藥品使用量增加、新產(chǎn)品上市、專利到期、生物類似藥使用增加。尤其是新興市場為提升藥物可及性，不斷增加對仿制藥的需求。IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2022年按藥物支出金額算，新興市場仿制藥占比達(dá)46%，而原研品牌藥僅占28%。與之相反，發(fā)達(dá)市場主要由原研藥驅(qū)動，2022年支出金額原研藥占72%，仿制藥只占19%。盡管投入成本巨大，但對于藥企而言，一款藥品研發(fā)成功，意味著給企業(yè)帶來豐厚的回報，原研創(chuàng)新藥物對藥企發(fā)展的重要性不言而喻。而追逐first-in-class的創(chuàng)新需要與極大的不確定性博弈。為更靈活地進行創(chuàng)新研發(fā)，不少藥企雙輪驅(qū)動，通過并購、許可授權(quán)的外源創(chuàng)新和內(nèi)部研發(fā)進行創(chuàng)新。有數(shù)據(jù)顯示，全球創(chuàng)新藥收入大約有三分之一來自企業(yè)的“內(nèi)部研發(fā)”，另外三分之二來自于并購與合作（包括授權(quán)許可）?！安还苁亲灾餮邪l(fā)還是License in，最重要的是判斷這個領(lǐng)域有沒有巨大的未被滿足的需求，尤其是有沒有迫切的需求。其次，需要分析未來3至5年有多少同類型產(chǎn)品上市。最有判斷產(chǎn)品研發(fā)后的市場定價和支付能力的情況。”有藥企高管向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示。跨國藥企即將面臨大規(guī)模的專利懸崖，急需在專利保護期內(nèi)尋找新的業(yè)務(wù)增長點，拓寬“護城河”。在自主研發(fā)之外，License in通過并購快速獲得產(chǎn)品線補足短板，容易實現(xiàn)彎道超車，不少跨國藥企在全球范圍內(nèi)開啟“掃貨”模式?！皬?023年最后兩個月我國出現(xiàn)的大額管線授權(quán)交易也可以看到，買方基本都是跨國大藥企。這些大藥企很多重磅產(chǎn)品的專利可能在之后幾年內(nèi)到期，需要尋找新的業(yè)務(wù)增長點；同時他們發(fā)現(xiàn)在當(dāng)下行情中，很多資產(chǎn)是很便宜的?！庇幸患壥袌鐾顿Y人向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析。“對于國內(nèi)的創(chuàng)新藥企來說，只要具備足夠特色的差異化布局，受到跨國大藥企‘青睞’，幾億美元什么超十億美元買進創(chuàng)新藥企的研發(fā)管線，足以讓其活到下一個周期，甚至是推動藥企產(chǎn)品上市盈利，產(chǎn)生良性循環(huán)?！鄙鲜鐾顿Y人補充道。隨著全球藥物研發(fā)市場競爭加劇，且看MNC會在2024年交出怎樣的答卷。
